端粒酶在肺癌诊断和治疗中的价值
作者：赖百塘
单位：赖百塘(101149 北京市结核病胸部肿瘤研究所)
关键词：
中国肺癌杂志000201 端粒(telomere)是真核细胞染色体末端的一个特殊的DNA-蛋白质结构，其DNA由5′-TTAGGG-3′六个碱基的重复序列组成，能稳定和保护染色体。在每次细胞分裂后，该重复序列都要缩短，最终导致细胞的衰老、死亡。端粒酶(telomerase)是一种核糖核酸蛋白酶，能在染色体末端合成端粒序列。端粒酶活性存在于生殖细胞、永生细胞、癌细胞及活化的淋巴细胞中，大多数的人类原发肿瘤都含有端粒酶活性。有人[1]统计了15种肿瘤的644个标本，端粒酶阳性者545例，占85%，而相应的293例正常组织中，仅21例阳性，占7%。肿瘤细胞端粒酶阳性可以维持足够的端粒长度，使癌细胞获得永生，因而在多种肿瘤中，端粒酶活性已成为人类诊断肿瘤的重要标志，而且端粒酶亦可能成为肿瘤治疗的一个新靶点。端粒酶的重要性引起了各国学者的关注，仅98、99两年间发表文献已逾560篇，端粒酶在肺癌诊断和治疗中的作用已成为研究的热点。
, 百拇医药
1 国外研究现状
对肺癌手术切除标本的端粒酶活性检测结果表明，肺癌标本端粒酶阳性率多在80%以上。如Hiyama等[2]报告136例肺癌中，端粒酶阳性者109例，占80.1%。Albanell等[3]报告99例肺癌中84例阳性，占85%。Wu等[4]报告100例肺癌中阳性80例，占80%。Sarvesvaran等[5]报告62例SCLC中61例阳性，占98%。Xinarianos等[6]报告71例NSCLC中阳性61例，占86%。Marchetti等[7]报告107例Ⅰ期NSCLC中，66例阳性，占62%。以上六位作者报告的575例肺癌标本中，端粒酶阳性461例，占80.2%。结果表明多数肺癌组织具有端粒酶的活性，而在癌旁的正常肺组织中，端粒酶阳性率较低，从0到7.7%不等[3，4]，与肺癌组织有非常显著的差异。不同组织类型肺癌端粒酶活性有所不同。在SCLC中端粒酶阳性率最高，达98%～100%[2，5]，而且活性也最高。如Hiyama等[2]报告11例SCLC，全部测到高度活性的端粒酶，而125例NSCLC中，端粒酶活性从测不到到高度活性都存在。关于端粒酶活性与肺癌临床病理分期及预后的关系也有一些报告，如Albanell等[3]报告99例肺癌中，84例端粒酶阳性，统计学分析显示其端粒酶活性强度与肿瘤分期、淋巴结转移、病理TNM分期相关，但经多元分析未发现端粒酶活性与患者无瘤存活期及总存活期的相关性。而Marchetti等[7]深入研究Ⅰ期NSCLC 107例，发现66例端粒酶阳性，其端粒酶的活性与肿瘤大小及病理类型无关，而与肺癌的组织病理分级相关，而且端粒酶活性与无瘤存活期及总存活期有关，因而认为它是一个重要的预后指标，并提出对端粒酶阳性的Ⅰ期NSCLC患者，术后应给予进一步的辅助治疗。
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测定支气管洗涤液中端粒酶的活性是否有助于肺癌诊断的研究也引起人们重视。Yahata等[8]检查了22例肺癌患者支气管洗涤液，癌细胞阳性者9例，而端粒酶阳性者18例。Arai等[9]检测37例肺癌患者支气管洗涤液，发现癌细胞阳性者24例，而端粒酶阳性者29例，联合细胞学检查及端粒酶活性测定，阳性者达32例，占86.5%，因而认为联合两种方法检测支气管洗涤液，有助于提高肺癌诊断水平。
为研究胸水中端粒酶的活性，Yang等[10]检测了70例恶性胸水，端粒酶活性阳性者64例，而52例非恶性胸水中仅3例阳性，检测端粒酶活性诊断恶性胸水的敏感性为91.4%，特异性达94.2%，有助于恶性胸水的诊断。
由于在多数肿瘤中可检测到端粒酶活性，而且端粒酶活性在维持癌细胞永生化中至关重要，因而以端粒及端粒酶为靶点，探讨治疗肿瘤新途径的研究引起了人们更多关注。Saeki[11]合成了模仿端粒的寡核苷酸[5′-d(TTAGGG)n-3′]的18单体(n＝3)、24单体(n＝4)和30单体(n＝5)，用以研究其对几种肿瘤细胞系的抑制作用，发现0.1～10μmol/L浓度的24及30单体对这些表达端粒酶高度活性的癌细胞系有显著的生长抑制作用，而且这种抑制与单体长度密切相关。30单体作用强于24单体，而18单体未显示抑制作用。John等[12]用合成的端粒样寡核苷酸5′-d(TTAGGG)-3′对荷Burkitt's淋巴瘤之裸鼠的治疗实验结果表明，给予小鼠50μg/d皮下注射14d，可见移植瘤生长受到显著抑制，移植瘤体积明显小于对照组，脾脏转移瘤的数目亦明显少于对照组，显示了端粒酶反义核苷酸对肿瘤体内生长及转移的抑制作用。
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2 我国肺癌端粒酶研究现状
我国端粒酶研究起步较晚，尤其是肺癌相关领域的端粒酶研究工作开展更晚，目前只在一些医学院校、研究所和大城市的部分医疗中心开展了此项研究工作。但通过全国肺癌研究工作者的共同努力，近年来在该领域已取得了一些进步。不但开展了肺癌中端粒和端粒酶表达的研究，还开展了端粒酶反义技术的实验研究，此外还从不同角度检测了肺癌中(癌组织、胸水、支气管肺泡灌洗液)端粒和端粒酶的表达，并探讨其临床意义。
为了及时报道我国在该领域的最新成果，本期《中国肺癌杂志》发表了8篇端粒和端粒酶与肺癌关系的文章，包括6篇与肺癌诊断相关的文章，1篇与肺癌治疗相关的文章及1篇综述，足以体现国内同道对端粒酶在肺癌诊断及治疗中的价值给予了足够的重视，紧跟国外研究的最新进展，不约而同地作了大量的工作。其中研究端粒酶与肺癌诊断的陈蔚蔚等《肺癌组织端粒酶活性的定量研究及其临床意义》一文报道，采用定量放射性端粒重复序列扩增法(TRAP)检测74例肺组织，结果发现，SCLC的端粒酶阳性率高达93.3%，而且活性强(288TPG)，而NSCLC阳性率为73.3%，且活性较弱(172TPG)。在端粒酶阳性率方面，发现它与肺癌组织分化程度相关，分化程度越低的，阳性率越高，但阳性率与肿瘤大小、淋巴结有无转移及TNM分期无关，这一点与一些文献报告一致。但该研究采用定量分析的结果显示端粒酶活性强度除与肿瘤分化程度相关外，还与肿瘤的大小、淋巴结有无转移及TNM分期有密切关系，Ⅲ期肺癌端粒酶活性显著高于Ⅰ、Ⅱ期肺癌，这个结果与Albanell[3]报告的结果一致，认为晚期、低分化、有淋巴结转移的肺癌端粒酶活性较高。正如作者指出的“端粒酶活性高低与肺癌的恶性程度具有一致性，表明活性高者预后可能较差，端粒酶可能是肺癌预后不良的指标之一”。但Albanell又报告尽管端粒酶活性高低与肺癌组织分化程度、淋巴结转移及TNM分期相关，但统计学上并未发现端粒酶活性与肺癌患者无瘤生存期及总生存期相关，使人对端粒酶活性的预后价值难以估计。本期发表的多篇论文表明国内学者对端粒酶活性在肺癌诊断中的价值有很大兴趣，但采用的方法各异，设想如果能沟通思路，采用共同的定量方法，则有望在较短时间内积累较大数量的前瞻性研究结果，有利于弄清端粒酶活性在肺癌诊断及预后中的价值。
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本期发表的岳文涛等《端粒酶反义DNA影响肺癌细胞体外生长的初步研究》一文，作者用人工合成的硫化修饰的六核苷酸端粒酶反义DNA序列[5′-d(TTAGGG)-3′]，与端粒酶阳性的大细胞肺癌细胞系801-D体外孵育，结果发现端粒酶反义DNA对801-D细胞的生长和集落形成有明显的抑制作用，细胞形态明显老化，而且端粒酶反义DNA的作用与其浓度成正比。研究结果显示所合成的与端粒酶模板关键区域互补的这一段DNA片段，可限制端粒扩充，抑制端粒酶阳性的肺癌细胞，为以端粒及端粒酶为靶点的新的肺癌治疗方法提供了理论依据。
3 未来的研究方向和重点
现有的研究表明：端粒可能是细胞有丝分裂的计时钟(mitotic clock)，随着细胞的每一次分裂，端粒DNA不断丢失而缩短，当端粒缩短到一定长度，可触发某些信号，使细胞退出细胞周期而死亡。端粒酶是一种特殊的核糖蛋白酶，具有逆转录酶的活性，由RNA和蛋白质组成，能以自身的RNA为模板，合成端粒DNA，并加入到染色体末端，使缩短的端粒得以延长，从而恢复染色体端粒功能，进而导致细胞的永生性。在正常情况下，端粒和端粒酶这一对矛盾统一体总是保持在一种相对平衡的状况，以维持细胞的正常分裂和消亡。一旦这种平衡被打破，就将导致细胞的无节制性生长，并最终导致肿瘤的发生和发展。
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正是由于端粒和端粒酶在肿瘤发生、发展中的重要性，因而成为当今国内外肿瘤领域研究的热点和前沿。目前，我国肺癌领域端粒酶研究工作正方兴未艾，且有不断深入发展的趋势。为了进一步推动我国肺癌端粒酶的研究工作，使我国在较短的时间内赶上国际先进水平，我们应当将研究工作的重点和方向放在以下方面：(1)加强科研协作，增进学术交流。可通过国内一些大的医疗中心的骨干和带头作用，组织多中心、跨地区的科研协作，以加快我国在该领域的研究工作发展。(2)基础研究应紧密结合临床，并为临床服务：①检测支气管肺泡灌洗液、痰液中端粒酶活性，用于肺癌的普查、早期诊断和分子诊断。②检测支气管残端端粒酶用于肺癌术中的分子定界。③针对肺癌中端粒酶活性异常，利用反义核酸技术，开展端粒酶反义基因治疗研究。(3)肺癌端粒酶基础研究成果应尽快转化为生产力，肺癌基础研究工作者应与企业家沟通，以便在肺癌端粒酶研究和生产力转化间架设一座桥梁，促进成果向生产力转化。可以利用端粒酶在肺癌中的特殊作用，开发研制基因工程药盒、疫苗、药物等用于肺癌的诊断和治疗。
相信随着人们对端粒酶认识的加深和研究工作的不断深入，通过全国肺癌工作者的共同努力，我国肺癌端粒酶的研究工作一定能提高到新的水平，并出现质和量的飞跃，取得与国际发展同步的光辉业绩。
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参 考 文 献
1，邹学森，吴时耕，陈人俊.端粒酶作为肿瘤标志物的研究进展.国外医学肿瘤学分册,1999，26(增刊)∶87-89.
2，Hiyama K, Hiyama E, Ishioka S, et al. Telomerase activity in small-cell and non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,1995,87(12)∶895-902.
3，Albanell J, Lonardo F, Rusch V, et al. High telomerase activity in primary lung cancer: association with increased cell proliferation rates and advanced pathologic stage. J Natl Cancer Inst,1997,89(21)∶1609-1615.
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4，Wu X, Kemp B, Amos CI, et al. Associations among telomerase activity, p53 protein overexpression, and genetic instability in lung cancer. Br J Cancer,1999,80(3-4)∶453-457.
5，Sarvesvaran J, Going JJ, Milroy R, et al. Is small cell lung cancer the perfect target for anti-telomerase treatment Carcinogenesis,1999,20(8)∶1649-1651.
6，Xinarianos G, Scott FM, Liloglon T, et al. Telomerase activity in non-small cell lung carcinomas correlates with smoking status. Int J Oncol,1999,15(5)∶961-965.
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7，Marchetti A, Bertacca G, Buttitta F, et al. Telomerase activity as a prognostic indicator in stage Ⅰ non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res,1999,5(8)∶2077-2081.
8，Yahata N, Ohyashiki K, Ohyashiki JH, et al. Telomerase activity in lung cancer cells obtained from bronchial washings. J Natl Cancer Inst,1998,90(9)∶684-690.
9，Arai T, Yasuda Y, Takaya T, et al. Application of telomerase activity for screening of primary lung cancer in broncho-alveolar lavage fluid. Oncol Rep,1998,5(2)∶405-408.
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10，Yang CT, Lee MH, Lan RS, et al. Telomerase activity in pleural effusions: diagnostic significance. J Clin Oncol,1998,16(2)∶567-573.
11，Saeki T, Takashima S, Tachibana M, et al. Inhibitory effect of telomere-mimic phosphorothioate oligodeoxy nucleotides (S-ODNS) on human tumor cell lines. Oncology,1999,57(S2)∶27-36.
12，Mata JE, Joshi SS, Palen B, et al. A hexameric phosphorothioate oligonucleotide telomerase inhibitor arrests growth of Burkitt's lymphoma cell in vitro and in vivo. Toxicology and Applied Pharmacology,1997,144∶189-197.
(收稿：2000-02-25), http://www.100md.com
单位：赖百塘(101149 北京市结核病胸部肿瘤研究所)
关键词：
中国肺癌杂志000201 端粒(telomere)是真核细胞染色体末端的一个特殊的DNA-蛋白质结构，其DNA由5′-TTAGGG-3′六个碱基的重复序列组成，能稳定和保护染色体。在每次细胞分裂后，该重复序列都要缩短，最终导致细胞的衰老、死亡。端粒酶(telomerase)是一种核糖核酸蛋白酶，能在染色体末端合成端粒序列。端粒酶活性存在于生殖细胞、永生细胞、癌细胞及活化的淋巴细胞中，大多数的人类原发肿瘤都含有端粒酶活性。有人[1]统计了15种肿瘤的644个标本，端粒酶阳性者545例，占85%，而相应的293例正常组织中，仅21例阳性，占7%。肿瘤细胞端粒酶阳性可以维持足够的端粒长度，使癌细胞获得永生，因而在多种肿瘤中，端粒酶活性已成为人类诊断肿瘤的重要标志，而且端粒酶亦可能成为肿瘤治疗的一个新靶点。端粒酶的重要性引起了各国学者的关注，仅98、99两年间发表文献已逾560篇，端粒酶在肺癌诊断和治疗中的作用已成为研究的热点。
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1 国外研究现状
对肺癌手术切除标本的端粒酶活性检测结果表明，肺癌标本端粒酶阳性率多在80%以上。如Hiyama等[2]报告136例肺癌中，端粒酶阳性者109例，占80.1%。Albanell等[3]报告99例肺癌中84例阳性，占85%。Wu等[4]报告100例肺癌中阳性80例，占80%。Sarvesvaran等[5]报告62例SCLC中61例阳性，占98%。Xinarianos等[6]报告71例NSCLC中阳性61例，占86%。Marchetti等[7]报告107例Ⅰ期NSCLC中，66例阳性，占62%。以上六位作者报告的575例肺癌标本中，端粒酶阳性461例，占80.2%。结果表明多数肺癌组织具有端粒酶的活性，而在癌旁的正常肺组织中，端粒酶阳性率较低，从0到7.7%不等[3，4]，与肺癌组织有非常显著的差异。不同组织类型肺癌端粒酶活性有所不同。在SCLC中端粒酶阳性率最高，达98%～100%[2，5]，而且活性也最高。如Hiyama等[2]报告11例SCLC，全部测到高度活性的端粒酶，而125例NSCLC中，端粒酶活性从测不到到高度活性都存在。关于端粒酶活性与肺癌临床病理分期及预后的关系也有一些报告，如Albanell等[3]报告99例肺癌中，84例端粒酶阳性，统计学分析显示其端粒酶活性强度与肿瘤分期、淋巴结转移、病理TNM分期相关，但经多元分析未发现端粒酶活性与患者无瘤存活期及总存活期的相关性。而Marchetti等[7]深入研究Ⅰ期NSCLC 107例，发现66例端粒酶阳性，其端粒酶的活性与肿瘤大小及病理类型无关，而与肺癌的组织病理分级相关，而且端粒酶活性与无瘤存活期及总存活期有关，因而认为它是一个重要的预后指标，并提出对端粒酶阳性的Ⅰ期NSCLC患者，术后应给予进一步的辅助治疗。
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测定支气管洗涤液中端粒酶的活性是否有助于肺癌诊断的研究也引起人们重视。Yahata等[8]检查了22例肺癌患者支气管洗涤液，癌细胞阳性者9例，而端粒酶阳性者18例。Arai等[9]检测37例肺癌患者支气管洗涤液，发现癌细胞阳性者24例，而端粒酶阳性者29例，联合细胞学检查及端粒酶活性测定，阳性者达32例，占86.5%，因而认为联合两种方法检测支气管洗涤液，有助于提高肺癌诊断水平。
为研究胸水中端粒酶的活性，Yang等[10]检测了70例恶性胸水，端粒酶活性阳性者64例，而52例非恶性胸水中仅3例阳性，检测端粒酶活性诊断恶性胸水的敏感性为91.4%，特异性达94.2%，有助于恶性胸水的诊断。
由于在多数肿瘤中可检测到端粒酶活性，而且端粒酶活性在维持癌细胞永生化中至关重要，因而以端粒及端粒酶为靶点，探讨治疗肿瘤新途径的研究引起了人们更多关注。Saeki[11]合成了模仿端粒的寡核苷酸[5′-d(TTAGGG)n-3′]的18单体(n＝3)、24单体(n＝4)和30单体(n＝5)，用以研究其对几种肿瘤细胞系的抑制作用，发现0.1～10μmol/L浓度的24及30单体对这些表达端粒酶高度活性的癌细胞系有显著的生长抑制作用，而且这种抑制与单体长度密切相关。30单体作用强于24单体，而18单体未显示抑制作用。John等[12]用合成的端粒样寡核苷酸5′-d(TTAGGG)-3′对荷Burkitt's淋巴瘤之裸鼠的治疗实验结果表明，给予小鼠50μg/d皮下注射14d，可见移植瘤生长受到显著抑制，移植瘤体积明显小于对照组，脾脏转移瘤的数目亦明显少于对照组，显示了端粒酶反义核苷酸对肿瘤体内生长及转移的抑制作用。
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2 我国肺癌端粒酶研究现状
我国端粒酶研究起步较晚，尤其是肺癌相关领域的端粒酶研究工作开展更晚，目前只在一些医学院校、研究所和大城市的部分医疗中心开展了此项研究工作。但通过全国肺癌研究工作者的共同努力，近年来在该领域已取得了一些进步。不但开展了肺癌中端粒和端粒酶表达的研究，还开展了端粒酶反义技术的实验研究，此外还从不同角度检测了肺癌中(癌组织、胸水、支气管肺泡灌洗液)端粒和端粒酶的表达，并探讨其临床意义。
为了及时报道我国在该领域的最新成果，本期《中国肺癌杂志》发表了8篇端粒和端粒酶与肺癌关系的文章，包括6篇与肺癌诊断相关的文章，1篇与肺癌治疗相关的文章及1篇综述，足以体现国内同道对端粒酶在肺癌诊断及治疗中的价值给予了足够的重视，紧跟国外研究的最新进展，不约而同地作了大量的工作。其中研究端粒酶与肺癌诊断的陈蔚蔚等《肺癌组织端粒酶活性的定量研究及其临床意义》一文报道，采用定量放射性端粒重复序列扩增法(TRAP)检测74例肺组织，结果发现，SCLC的端粒酶阳性率高达93.3%，而且活性强(288TPG)，而NSCLC阳性率为73.3%，且活性较弱(172TPG)。在端粒酶阳性率方面，发现它与肺癌组织分化程度相关，分化程度越低的，阳性率越高，但阳性率与肿瘤大小、淋巴结有无转移及TNM分期无关，这一点与一些文献报告一致。但该研究采用定量分析的结果显示端粒酶活性强度除与肿瘤分化程度相关外，还与肿瘤的大小、淋巴结有无转移及TNM分期有密切关系，Ⅲ期肺癌端粒酶活性显著高于Ⅰ、Ⅱ期肺癌，这个结果与Albanell[3]报告的结果一致，认为晚期、低分化、有淋巴结转移的肺癌端粒酶活性较高。正如作者指出的“端粒酶活性高低与肺癌的恶性程度具有一致性，表明活性高者预后可能较差，端粒酶可能是肺癌预后不良的指标之一”。但Albanell又报告尽管端粒酶活性高低与肺癌组织分化程度、淋巴结转移及TNM分期相关，但统计学上并未发现端粒酶活性与肺癌患者无瘤生存期及总生存期相关，使人对端粒酶活性的预后价值难以估计。本期发表的多篇论文表明国内学者对端粒酶活性在肺癌诊断中的价值有很大兴趣，但采用的方法各异，设想如果能沟通思路，采用共同的定量方法，则有望在较短时间内积累较大数量的前瞻性研究结果，有利于弄清端粒酶活性在肺癌诊断及预后中的价值。
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本期发表的岳文涛等《端粒酶反义DNA影响肺癌细胞体外生长的初步研究》一文，作者用人工合成的硫化修饰的六核苷酸端粒酶反义DNA序列[5′-d(TTAGGG)-3′]，与端粒酶阳性的大细胞肺癌细胞系801-D体外孵育，结果发现端粒酶反义DNA对801-D细胞的生长和集落形成有明显的抑制作用，细胞形态明显老化，而且端粒酶反义DNA的作用与其浓度成正比。研究结果显示所合成的与端粒酶模板关键区域互补的这一段DNA片段，可限制端粒扩充，抑制端粒酶阳性的肺癌细胞，为以端粒及端粒酶为靶点的新的肺癌治疗方法提供了理论依据。
3 未来的研究方向和重点
现有的研究表明：端粒可能是细胞有丝分裂的计时钟(mitotic clock)，随着细胞的每一次分裂，端粒DNA不断丢失而缩短，当端粒缩短到一定长度，可触发某些信号，使细胞退出细胞周期而死亡。端粒酶是一种特殊的核糖蛋白酶，具有逆转录酶的活性，由RNA和蛋白质组成，能以自身的RNA为模板，合成端粒DNA，并加入到染色体末端，使缩短的端粒得以延长，从而恢复染色体端粒功能，进而导致细胞的永生性。在正常情况下，端粒和端粒酶这一对矛盾统一体总是保持在一种相对平衡的状况，以维持细胞的正常分裂和消亡。一旦这种平衡被打破，就将导致细胞的无节制性生长，并最终导致肿瘤的发生和发展。
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正是由于端粒和端粒酶在肿瘤发生、发展中的重要性，因而成为当今国内外肿瘤领域研究的热点和前沿。目前，我国肺癌领域端粒酶研究工作正方兴未艾，且有不断深入发展的趋势。为了进一步推动我国肺癌端粒酶的研究工作，使我国在较短的时间内赶上国际先进水平，我们应当将研究工作的重点和方向放在以下方面：(1)加强科研协作，增进学术交流。可通过国内一些大的医疗中心的骨干和带头作用，组织多中心、跨地区的科研协作，以加快我国在该领域的研究工作发展。(2)基础研究应紧密结合临床，并为临床服务：①检测支气管肺泡灌洗液、痰液中端粒酶活性，用于肺癌的普查、早期诊断和分子诊断。②检测支气管残端端粒酶用于肺癌术中的分子定界。③针对肺癌中端粒酶活性异常，利用反义核酸技术，开展端粒酶反义基因治疗研究。(3)肺癌端粒酶基础研究成果应尽快转化为生产力，肺癌基础研究工作者应与企业家沟通，以便在肺癌端粒酶研究和生产力转化间架设一座桥梁，促进成果向生产力转化。可以利用端粒酶在肺癌中的特殊作用，开发研制基因工程药盒、疫苗、药物等用于肺癌的诊断和治疗。
相信随着人们对端粒酶认识的加深和研究工作的不断深入，通过全国肺癌工作者的共同努力，我国肺癌端粒酶的研究工作一定能提高到新的水平，并出现质和量的飞跃，取得与国际发展同步的光辉业绩。
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参 考 文 献
1，邹学森，吴时耕，陈人俊.端粒酶作为肿瘤标志物的研究进展.国外医学肿瘤学分册,1999，26(增刊)∶87-89.
2，Hiyama K, Hiyama E, Ishioka S, et al. Telomerase activity in small-cell and non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,1995,87(12)∶895-902.
3，Albanell J, Lonardo F, Rusch V, et al. High telomerase activity in primary lung cancer: association with increased cell proliferation rates and advanced pathologic stage. J Natl Cancer Inst,1997,89(21)∶1609-1615.
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4，Wu X, Kemp B, Amos CI, et al. Associations among telomerase activity, p53 protein overexpression, and genetic instability in lung cancer. Br J Cancer,1999,80(3-4)∶453-457.
5，Sarvesvaran J, Going JJ, Milroy R, et al. Is small cell lung cancer the perfect target for anti-telomerase treatment Carcinogenesis,1999,20(8)∶1649-1651.
6，Xinarianos G, Scott FM, Liloglon T, et al. Telomerase activity in non-small cell lung carcinomas correlates with smoking status. Int J Oncol,1999,15(5)∶961-965.
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7，Marchetti A, Bertacca G, Buttitta F, et al. Telomerase activity as a prognostic indicator in stage Ⅰ non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res,1999,5(8)∶2077-2081.
8，Yahata N, Ohyashiki K, Ohyashiki JH, et al. Telomerase activity in lung cancer cells obtained from bronchial washings. J Natl Cancer Inst,1998,90(9)∶684-690.
9，Arai T, Yasuda Y, Takaya T, et al. Application of telomerase activity for screening of primary lung cancer in broncho-alveolar lavage fluid. Oncol Rep,1998,5(2)∶405-408.
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10，Yang CT, Lee MH, Lan RS, et al. Telomerase activity in pleural effusions: diagnostic significance. J Clin Oncol,1998,16(2)∶567-573.
11，Saeki T, Takashima S, Tachibana M, et al. Inhibitory effect of telomere-mimic phosphorothioate oligodeoxy nucleotides (S-ODNS) on human tumor cell lines. Oncology,1999,57(S2)∶27-36.
12，Mata JE, Joshi SS, Palen B, et al. A hexameric phosphorothioate oligonucleotide telomerase inhibitor arrests growth of Burkitt's lymphoma cell in vitro and in vivo. Toxicology and Applied Pharmacology,1997,144∶189-197.
(收稿：2000-02-25), http://www.100md.com